外源双链DNA (exogenous dsDNA)：免疫系统与基因治疗的焦点355

外源双链DNA (exogenous dsDNA，简称exogenous dsDNA或dsDNA)，指的是来自机体外部、进入细胞内的双链脱氧核糖核酸。它并非机体自身基因组的一部分，而是来源于病毒感染、细菌入侵、基因治疗载体或其他外来来源。 理解外源双链DNA的特性及其对机体的影响，对于免疫学、病理学和基因治疗等领域至关重要。

一、外源双链DNA的来源及进入途径：

外源双链DNA的来源多种多样，主要包括：
病毒感染：许多病毒，例如腺病毒、疱疹病毒和逆转录病毒，其基因组为双链DNA，感染细胞后会将自身的DNA释放到细胞质中，成为外源双链DNA。 这些病毒DNA的存在会触发机体的免疫反应。
细菌入侵：一些细菌也携带质粒或染色体DNA，在细菌入侵机体细胞后，这些DNA也可能进入细胞内，成为外源双链DNA，引发免疫反应。
基因治疗载体：在基因治疗中，常用的载体包括腺病毒载体、慢病毒载体和腺相关病毒载体等，这些载体通常携带目的基因进入细胞，其本身的DNA也属于外源双链DNA。 选择合适的载体和优化递送方式，最大限度地减少外源dsDNA引起的免疫反应，是基因治疗领域的关键挑战。
环境暴露：虽然相对较少，但一些环境因素，例如某些细菌或病毒的DNA片段，也有可能通过皮肤、呼吸道或消化道进入机体，成为外源双链DNA。

外源双链DNA进入细胞的途径主要包括：
细胞吞噬作用：细胞通过吞噬作用将病毒或细菌吞噬，从而将外源双链DNA带入细胞内。
病毒感染：病毒利用自身的机制将自身的DNA注入宿主细胞。
转染：在基因治疗中，通过物理或化学方法将外源双链DNA转染入细胞。

二、外源双链DNA与先天免疫系统：

外源双链DNA是强大的病原相关分子模式(PAMPs)，能够被先天免疫系统识别。细胞内的DNA传感器，例如cGAS-STING通路，在识别胞质中的外源双链DNA中发挥关键作用。当cGAS检测到外源双链DNA时，它会催化产生环状GMP-AMP (cGAMP)，cGAMP随后结合并激活STING蛋白。STING蛋白激活下游信号通路，最终导致I型干扰素（IFN-I）和其他炎性细胞因子的产生，启动抗病毒和抗菌免疫反应。 这种反应对于清除感染至关重要，但过度的免疫反应也可能导致自身免疫疾病或炎症损伤。

除了cGAS-STING通路，其他DNA传感器，例如AIM2炎症小体，也参与外源双链DNA的识别和免疫反应的启动。这些传感器在不同的细胞类型中表达水平不同，导致不同细胞对外源双链DNA的反应有所差异。

三、外源双链DNA与适应性免疫系统：

外源双链DNA还可以激活适应性免疫系统。通过抗原呈递细胞（如树突状细胞）的加工处理，外源双链DNA上的抗原肽被呈递到T细胞受体(TCR)，从而激活T细胞免疫应答。同时，B细胞也能识别外源双链DNA上的特定抗原，并产生针对外源DNA的抗体。

四、外源双链DNA与基因治疗：

在基因治疗中，外源双链DNA的导入是治疗的关键步骤。然而，外源双链DNA引起的免疫反应也可能导致基因治疗的失败。 因此，研究人员致力于开发能够降低免疫反应的载体和递送方法，例如使用免疫抑制剂、修饰病毒载体以降低免疫原性，或选择免疫特权位点进行基因递送。 此外，对不同载体诱导的免疫应答进行深入研究，对于选择合适的载体和优化治疗方案至关重要。

五、总结：

外源双链DNA是机体免疫系统的重要识别靶标，其存在与多种疾病的发生发展密切相关。 理解外源双链DNA如何被识别、如何引发免疫反应以及如何影响机体稳态，对于研发新的治疗策略，例如改进基因治疗技术和治疗自身免疫性疾病，具有重要的意义。 未来研究将继续关注外源双链DNA与免疫系统相互作用的分子机制，以及如何更好地利用或控制这种相互作用，从而改善人类健康。

2025-05-18

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